Gli inibitori del Sodium–GLucosecoTransporter 2 (SGLT2), riducono significativamente l’HbA1c, la pressione arteriosa, il peso corporeo e l’albuminuria nelle persone con diabete mellito (1-2). Gli studi CanagliflozinCardiovascularAssessmentStudy (CANVAS) e CANVAS Renal-end-points trial (CANVAS-R)sono stati concepiti per valutare la sicurezza e l’efficacia (soprattutto in ambito cardiovascolare) del Canaglifozin, un inibitore dell’SGLT-2 (3).

Nel CANVAS e nel CANVAS-R, i cui risultati sono stati recentemente pubblicati (4), sono stati complessivamente arruolati 10.142 pazienti di età media di 63.3±8.3 anni, con diabete mellito tipo 2 (DMT2) della durata media di 13.5±7.8 anni, ad alto rischio CV (2/3 avevano già avuto un evento cardiovascolare). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Canaglifozin(100 o 300 mg/die) o placebo, in aggiunta alla terapia farmacologica prevista dalla pratica clinica usuale per il controllo della glicemia e degli altri fattori di rischio, e sono stati sottoposti ad un follow-up della durata media di 188 settimane. Nel gruppo in trattamento con Canagliflozin si è osservata una riduzione significativa dell’end-point primario composito (eventi cardiovascolari fatali + infarto miocardico non fatale + stroke non fatale = – 14%). Un trend positivo, anche se non statisticamente significativo, e’ emerso  per i ricoveri per scompenso cardiaco (- 33%) e per gli eventi renali (progressione dell’albuminuria + riduzione del filtrato glomerulare + terapia dialitica + morte per cause renali = – 40%), mentre  la riduzione di mortalità totale (- 13%) non è risultata statisticamente significativa. Tra gli effetti collaterali si è osservato un incremento (+ 97%) del rischio di amputazioni (soprattutto a livello delle dita dei piedi o del metatarso). In altri termini, ogni 1000 pazienti/anno, il trattamento con canaglifozin rispetto al placebo ha determinato  4.6 eventi cardiovascolari fatali e non fatali in meno, 3.2 ricoveri per scompenso cardiaco in meno e 42.8 eventi renali in meno, ma ha determinato anche 2.9 amputazioni in più.

I risultati del CANVAS e del CANVAS-R sono sostanzialmente comparabili  a quelli dell’EMPA-REG OUTCOME, analogo studio di sicurezza cardiovascolare effettuato con un altro inibitore dell’SGLT-2, l’Empaglifozin, per quanto riguarda l’ outcome primario composito (- 14%; eventi cardiovascolari fatali + infarto miocardico non fatale + stroke non fatale), mentre anche se la  riduzione di ricoveri per scompenso cardiaco (- 35%) ed end-point renali e’ numericamente sovrapponibile tra i due studi, i dati nel CANVAS e del CANVAS-R non raggiungono  la significativita’ statistica (6). Da notare che mentre nello studio EMPA-REG OUTCOM la significativita’ e’ condizionata soprattutto dalla mortalita’ cardiovascolare nello studio  CANVAS e CANVAS-R tutti i tre endpoints contribuiscono alla significativita’ dell’endpoint primario.

E’ interessante notare che lo studio CVD-REAL, un ampio studio osservazionale effettuato sull’intera classe di SGLT-2 inibitori, ha confermato, nel contesto real-life, una riduzione statisticamente significativa sia della mortalità totale che dei ricoveri per scompenso cardiaco (7).

Complessivamente, i risultati del CANVAS, del CANVAS-R, dell’EMPA-REG OUTCOME, del CVD-REAL, suggeriscono che i benefici rilevati siano da ascrivere ad un effetto di classe, e non ad un effetto di singole molecole. Non è noto quale sia il meccanismo attraverso il quale tali farmaci possano determinare effetti benefici così significativi sulla malattia cardiovascolare, sullo scompenso cardiaco e sulla malattia renale, ma probabilmente, tale effetto non è esclusivamente mediato dall’azione benefica su glicemia, pressione arteriosa, albuminuria, volemia.

L’’aumentato rischio di amputazioni necessita ulteriori delucidazioni per comprendere se sia legato ad una sola molecola o sia un effetto classe.  E’ verosimile che altri studi di real life o i risultati del trial DECLARE, che valuta la sicurezza cardiovascolare del Dapaglifozin (8), possano meglio chiarire la situazione. Comunque non c’è dubbio che i favorevoli effetti degli SGLT-2 inibitori sugli end-point cardiovascolari e renali pongono tale classe di farmaci tra le opzioni più interessanti a disposizione del clinico e che addirittura, l’effetto di classe possa suggerire, a breve scadenza, una modifica dell’algoritmo terapeutico del DMT2.

Infine, è interessante notare come, nel CANVAS/CANVAS-R il canaglifozin sia risultato più efficace, in termini di end-point primario, nei soggetti più anziani (età ≥ 65 anni), con diabete di durata maggiore (≥ 10 anni), con pregressi eventi cardiovascolari, con peggiore funzione renale (insufficienza renale grado 3a o 3b),e più scompensati (HbA1c ≥ 8%).

 

 

1. Vasilakou D, Karagiannis T, AthanasiadouE, et al. Sodium-glucosecotransporter2 inhibitors for type 2 diabetes:a systematicreview and meta-analysis.AnnInternMed 2013; 159: 262-74.
2. Cherney DZ, Perkins BA, SoleymanlouN, et al. Renalhemodynamiceffect ofsodium-glucosecotransporter 2 inhibitionin patients with type 1 diabetesmellitus.Circulation 2014; 129: 587-97.
3. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the CanagliflozinCardiovascularAssessmentStudy (CANVAS) — a randomized placebo-controlled trial. AmHeart J 2013;166:217-223.e11
4. Canagliflozin and Cardiovascularand RenalEvents in Type 2 Diabetes. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascularand RenalEvents in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. [Epubahead of print]
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-2128
6. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes.N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34.
7. KosiborodM, Cavender MA, Fu AZ, et al.Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study. Circulation. 2017 May 18. pii: CIRCULATIONAHA.117.029190. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. [Epub ahead of print]
8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT017305348. Consultatoil 13/06/2017.

 

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