Raffaele Mancini – UO  Diabetologia ASP Catanzaro

Premessa

La malattia cardiovascolare (MCV) è la prima causa di morte nei pazienti con diabete mellito (DM): nei pazienti con DM, rispetto a coloro senza la malattia, il rischio per cardiopatia ischemica è pari a 2.00, a 2.27 per ictus ischemico, a 1.56 per ictus emorragico e a 1.73 per morte cardiovascolare (CV), rispettivamente. La prevalenza di MCV nei pazienti con DM di tipo 2 è tale cheil DM può considerarsi un equivalente di MCV. Il DM è un fattore di rischio per macroangiopatia ma soprattutto per microangiopatia. La presenza di una complicanza microvascolare predice in modo indipendente la coronaropatia: questo è vero sia per la nefropatia sia per la retinopatia.  Una riduzione della funzione renale con o senza microalbuminuria è associata ad aumentato rischio per MCV. Il DM si associa a un’aterosclerosi precoce, a rapida evoluzione e diffusa le cui cause sono molteplici. Nello sviluppo delle complicanze macroangiopatiche, giocano un ruolo importante, amplificati dalla glucotossicità, aspetti quali la lipotossicità (FFA, dislipidemie) e infiammazione cronica e stress ossidativo con la conseguente disfunzione endotelialeprovocata da un’eccessiva produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) Al di là degli aspetti fisiopatogenetici si può affermare che il paziente diabetico è un paziente con un rischio elevato di sviluppare MCV, con un rischio più elevato di vedere ridotta la sua aspettativa di vita già in quanto paziente ad alto rischio e ulteriormente ridotta in presenza di un pregresso evento CV. Da sempre l’obiettivo della diabetologia è stato quello di controllare la glicemia riducendo l’impatto delle complicanze micro e macrovascolari, ma solo in questi ultimi anni l’armamentario farmacologico del diabetologo si è arricchito di strumenti che associano ad un importante risultato sulla glicemia altrettante azioni extraglicemiche, proprio sul versante cardiovascolare, che, sostenute da evidenza molto consistenti, si pongono al centro di un processo di revisione delle linee guida, delle consensus e degli algoritmi di cura dello stesso paziente. La classe farmacologica dei GLP1 RA si pone al centro di questa rivoluzione e, consapevoli delle differenze tra le diverse molecole, stà impattando in maniera molto potente la terapia del diabete DTM2 e la prospettiva di vita dei pazienti. Efficacia clinica nella riduzione della glicemia addirittura superiore a quella dell’insulina basale, sicurezza (in termini di assenza di eventi avversi gravi e soprattutto assenza di Ipoglicemia), manegevolezza e semplicità d’uso ed evidenze sempre più consistenti a carico della mortalità cardiovascolare, fanno di questa classe di farmaci un concreto punto di riferimento nella costruzione dui un moderno approccio farmacologico per DTM2 ed obiettivo di questo scritto è l’analisi critica dell’ultimo CVOT (CardioVascular Outocome Trial) che indaga gli effetti di sicurezza e prevenzione cardiovascolare di Dulaglutide (GLP1 RA long acting a somministrazione settimanale).

 

 

 

 

 

 

REWIND (Researching CV Events with a Weekly INcretin in Diabetes )- CVOT

Lo studio Rewind è stato costruito per valutare la differenza degli outcomes cardiovascolari tra un gruppo di diabetici di tipo2, di età uguale o maggiore ai 50 anni, trattato con aggiunta  di Dulaglutide (1,5 mg settimanale  alla presistente terapia ipoglicemizzante  ed  un gruppo , con eguali caratteristiche, a cui veniva aggiunto un  placebo. I precedenti trials con analoghi del GLP1-RA erano disegnati come studi di non inferiorità vs il placebo per gli outcomes cardiovascolari,mentre Rewind è stato disegnato come studio di superiorità vs placebo Per lo studio è stata  selezionata una popolazione con Hb1Ac media di 7,3% ,  che solo per il 31,5 % aveva una malattia cardiovascolare accertata;  differentemente i precedenti  trials con analoghi del GLP1-RA  avevano esaminato una popolazione diabetica  prevalentemente con precedenti eventi cardiovascolari  e con una Hb1ac media di 8%. Sono stati quindi osservati 9901 pazienti  con DMT2, per una durata di circa 5,4 anni  e   suddivisi  in due gruppi omogenei: il gruppo trattato con dulaglutide 1,5 mg alla settimana ed il gruppo di controllo  trattato con placebo.  Il 46,3% della popolazione studiata era di sesso femminile. Lo studio è stato eseguito in modalità doppio cieco. L’end- point primario  è stato identificato con  il MACE 3 costituito  da ima non fatale, stroke non fatale e mortalità cardiovascolare. Il MACE è intervenuto in 594 casi ( 12% del campione) i del gruppo trattato con Dulaglutide contro i 663 casi (13,4%) del gruppo placebo: in sintesi il gruppo trattato ha significativamente subito un 12% di eventi cardiovascolari in meno rispetto al gruppo di controllo. La differenza di rischio cardiovascolare nelle popolazioni esaminate è stata confermata dall’incidenza di eventi cardiovascolari nel gruppo placebo che era la più bassa nello studio Rewind (2,7%) rispetto ai precedenti studi (3,9-6,3%) e ciò rende ancora più soddisfacente il risultato ottenuto con Dulaglutide. Il Dato è stato ancora ulteriormente rafforzato dal fatto che l’associazione con ipoglicemizzanti con provata efficacia sugli outcomes cardiovascolari, quali gli inibitori dell’SGLT2, fosse più frequente nel gruppo trattato con placebo.

 

 

 

 

 

Dulaglutide infine  ha dimostrato effetti positivi sull’end-point secondario  renale  composito  (Progressione verso la macroalbuminuria, riduzione eGFR del 30% o più rispetto ai valori di partenza, inizio di dialisi) soprattutto riducendola progressione verso la microalbuminuria. Tale effetto, spiegabile solo in parte con la riduzione della glicemia e della pressione arteriosa,potrebbe  derivare dalla riduzione dell’infiammazione e dello stress ossidativo e dalla conseguente azione diretta di Dulaglutide sulle cellule endoteliali renali, contrastandone la disfunzione.

Elementi differenzianti il REWIND

• Disegno dello studio – Trials disegnato per «SUPERIORITA’». Disegno unico nel panorama dei CVOT (tutti i precedenti dono stati disegnati per la «non Inferiorità» e sono stati necessariamente adattati: dimensione campionaria, numero di eventi attesi e followUp mediano, in quanto adeguati al disegno specifico. Si ricorda come la significatività statistica di ciascun CVOT è direttamente influenzata da queste variabili e che assume una valenza determinante solo nel caso in cui il disegno è di superiorità.
• Popolazione arruolata fortemente assimilabile alla popolazione che normalmente afferisce agli ambulatori di diabetologia (generalizzabilità). Nello specifico: maggioranza dei pz arruolati con soli fattori di rischio (61%) e senza pregressi eventi, emoglobina glicosilata media di 7,3, alta percentuale (rispetto agli altri trials) di donne (46%).
• NNT fortemente sfidante in termini di pz da trattare per averne 1 con benefici (1:18 per i pz con pregressi eventi) (1:60 per i pz in prevenzione primaria) il dato è estremamente significativo se confrontato con quello di altre terapie ipoglicemizzanti o con quello di terapie ipolipemizzanti che risulta molto più elevato.

 

 

 

 

Lo studio REWIND pone però ulteriori riflessioni orientate ad alcuni aspetti che risultano  condizionanti nella valutazione dei risultati ottenuti. Se il disegno dello studio era fortemente sfidante, con la conseguenza che i risultati sono di altissimo significato clinico (significatività clinica dello studio), ecco che appaiono di grande interesse: aderenza, persistenza e preferenza unitamente al tempo di esposizione al farmaco.

Quello che si vuole amplificare è il dato di retention dello studio  con il 97% dei pz che sono rimasti in terapia ed il 99,7% di stato vitale. E’ ampiamente dimostrato (Giorgino et AL.) che l’effetto del GLP1 è direttamente proporzionale al tempo di esposizione allo stesso; il tempo di esposizione è limitato dal grado di aderenza, preferenza e persistenza della terapia (i dati del REWIND per altro confermano i dati di studi precedenti). Nel caso di dulaglutide si è raggiunto il massimo grado di aderenza, preferenza e persistenza (grazie ed un device unico e gradito al pz) con un livello di esposizione al farmaco che potrebbe spiegare il risultato finale.

 

 

 

Conclusioni.

Alla luce di questa analisi critica dello studio REWIND si può concludere che:

Lo studio colma un gap nello sviluppo dei CVOT e consente al diabetologo clinico di potere finalmente guardare con fiducia a quanto indicato dalle ultime linee guida e consensus: prevenire le complicanze ed ottimizzare la qualità di vita. Il REWIND infatti costituisce una evidenza molto forte per i pazienti con e senza un pregresso evento cardiovascolare (il tutto recepito sia dalle società scientifiche che dalla RCP) con la possibilità per il diabetologo di allargare il bacino di utenza in virtù delle specifiche caratteristiche di Dulaglutide.

Si può affermare quindi che che l’aggiunta di Dulaglutide nei pazienti con DMT2 migliora gli outcomes cardiovascolari e renali in pazienti con e senza pregressi eventi CV.